从香兰素合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛

摘要　以香兰素为原料，经溴化、甲氧基化、甲基化3步反应合成药物中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)，总收率达75.7%。溴化采用氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂，甲氧基化以氯化亚铜、二氧化碳协同催化，丁香醛酚钠盐不需酸化直接进行甲 基化反应。
　　关键词　香兰素，3，4，5-三甲氧基苯甲醛，催化，合成

Synthesis of 3，4，5-trimethoxybenzaldehyde fromvanillin

Ji Yafei, Wei Xianyong
(Department of Energy Utilization and Chemical Engineering,
China Un iversity ofMining and Technology, Xuzhou 221008)

　　Abstract　Thepharmaceuticalintermediate,3，4，5-trimethoxyben zaldehyde issynthesized from vanillin in three steps of bromination,methoxylation andmethylation with an overall yield of 75.7%.The hydrobromicacid and hydr ogen peroxide are used as brominatingagents,thecuprous chloride and carbon dio xide are used as catalystin methoxylation to give syringaldehyde sodium phenola te,fromwhichwithout acidification the 3，4，5-trimethoxybenzaldehyde is direc tlyobtained by methylalion.
　　Keywords　vanillin,3，4，5-trimethoxybenzaldehyde,catalysis,synthesis

　　3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)是用于磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶(TMP)、镇咳祛痰药喘速宁以及抗癫痫药3，4，5-三甲氧基肉桂酰异丙胺等合成的重要中间体。TMB是我国药物中间体生产和出口的重要品种，但由于受亚洲金融危机的影响和国外产品的竞争，我国TMB生产受到前所未有的压力。因此，采用新的合成工艺路线，降低TMB的综合生产成本已成为生产企业的当务之急。随着近年来我国香兰素生产技术的进步，其生产成本有了大幅度的降低，这使得以香兰素为原料合成TMB成为可能，而此条合成路线是各种方法中最简便的路线［1，2］。因此，对该合成路线进行革新改造，进一步降低成本以符合生产实际的需要，具有重要的现实意义。以香兰素为原料合成TMB的反应过程如下：

1　实验部分
1.1　仪器与试剂
　　岛津UV-240型紫外可见光谱仪，无水乙醇为溶剂。岛津IR-408型红外光谱仪，KBr压片。JNM-PMX-60SI型核磁共振谱仪，四氯化碳为溶剂，TMS内标。WPS-1型数字熔点仪。
　　香兰素、液体二氧化碳为食品级，甲醇钠甲醇溶液质量分数(下同)＞27%、硫酸二甲酯、30%NaOH溶液为工业品，48%氢溴酸、27.5%过氧化氢、氯化亚铜、溴化铝为化学纯试剂。
1.2　5-溴香兰素的制备
　　在三口烧瓶中，将香兰素15.2 g(0.1mol)溶解于48%的氢溴酸180 ml中，加入少许溴化铝，冷却到5℃。在搅拌下30min内滴加27.5%的过氧化氢12.4 g(0.1mol)，控制反应温度不超过10℃。滴加完过氧化氢后继续搅拌反应6 h。然后静置过夜，过滤，用水洗至中性，再用20ml冷甲醇洗涤，真空干燥过夜，得乳白色粉末状晶体21.3g，收率92.2%，熔点为162～163℃(文献值［2］163～164℃)。UV(λ/nm):356(ε=4200)，291(ε=9800)，235(ε=15300)和214(ε=19000)；IR(ν/cm-1)：3305(—OH)，1675(C=O)；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,3H,OCH3)，7.34～7.60(m,2H,ArH),9.65(s,1H,CHO)，10.65(s,1H,ArOH)。
1.3　3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制备
　　在0.25 L压力釜中，加入27%的甲醇钠甲醇溶液80 g(0.4 mol)、乙酸乙酯2 ml和干燥的5-溴香兰素23.1g(0.1 mol)，常温搅拌20～30 min。再加入催化剂氯化亚铜1 g，通入二氧化碳约30s，密闭升温反应。控制温度125℃(约0.65～0.70 Mpa)反应3h，然后降温停止反应。将物料转移至蒸馏瓶中，回收甲醇。加入水60ml，加热使反应混合物充分溶解，冷冻至5℃使产物结晶，吸滤，得黄绿色丁香醛酚钠湿品。丁香醛酚钠盐无需酸化、干燥，直接用于甲基化反应。
　　取少许丁香醛酚钠盐经酸化、热滤、干燥后得丁香醛，熔点为109～111℃(文献值［2］105～108℃)，1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,6H,OCH3)，6.45(s,1H,ArOH),7.21(s,2H,ArH),10.14(s,10H,CHO)。
　　在上述所得的丁香醛酚钠盐湿品中加水120ml，加少量活性炭，加热到微沸保温30min脱色，趁热滤除活性炭和催化剂。滤液冷却到42℃，滴加硫酸二甲酯和液碱进行甲基化反应。先滴入硫酸二甲酯7g，缓慢滴加液碱调整pH值在8.5～9.3，待碱性不变时，再滴入硫酸二甲酯7g，以液碱调整pH值在规定范围。如此操作，反复4次，共耗用硫酸二甲酯28 g(0.79 4mol)，升至50℃保温30min结束反应。冷却至10℃，过滤，以水洗至中性，干燥，得白色颗粒状固体TMB16.1g，收率82.1%，熔点为74～75℃(文献值［2］73～75℃)。UV(λ/nm)：217(ε=25540)，286(ε=10600)；IR(ν/cm-1)：3025，2725，1685；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,9H,OCH3)，7.15(s,2H,ArH),10.11(s,1H,CHO)。

2　结果与讨论
　　与目前国内采用的以对甲酚为起始原料的合成路线相比［3］，香兰素合成路线具有反应步骤少，工艺操作简便的特点，总收率高达75.7%。在香兰素的溴化反应过程中，笔者采用工业上大量副产的氢溴酸作为溴源，以过氧化氢氧化后进行溴化反应，避免了溴素的使用，有利于降低生产成本和副产品的综合利用。法国专利［4］报道了以氢溴酸与氧化剂过氧化氢、硝酸、次氯酸钠等作为溴化试剂制备5-溴香兰素的方法。在实验中，笔者发现以氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂制得的产品质量最好，同时加入少许溴化铝，将有助于香兰素溴化反应进行得彻底，提高5-溴香兰素的纯度。
　　在甲氧基化反应中，笔者参考文献［5］以氯化亚铜为主催化剂，CO2为助催化剂，改用工业品甲醇钠甲醇溶液作反应试剂和溶剂，彻底革除了DMF的使用。所生成的丁香醛酚钠盐滤除催化剂后，直接用于甲基化反应，节省了液碱的用量，省去了酸液的使用。丁香醛酚钠盐的甲基化反应以水代替文献［2］报道中使用的丙酮，同样可以取得较好的收率。本工艺合成的TMB产品质量好，含量稳定在99%以上，无需精制可直接用于后续产品的合成。
　　由于彻底革除了DMF的使用，甲氧基化反应后回收的甲醇为精甲醇，可直接套用甲醇钠的生产，避免了溶剂的精制回收过程，节约能源，减少污染，降低生产成本，改善了操作条件，更贴近工业化生产的实际需要。

作者单位：(中国矿业大学能源化工系，徐州221008)

参考文献

　1　计志忠.化学制药工艺学.北京：化学工业出版社，1980.133～134
　2　Manchand P S,Belica PS,Wong H S.SynCommun,1990,20(17):2659～2666
　3　冀亚飞，孟庆华，张雁秋.中国医药工业杂志，1998，29(7)：321～322
　4　FR，149407.1984
　5　NobelD.Chem Soc，Chem Commun,1993.419～420